太平公主参与的第二次政治斗争是李隆基起兵诛杀韦后。太平公主的三哥唐中宗即位后,皇后韦氏想效仿武则天,不断扩充自己的势力。
同时太平公主也从后台走到前台,神龙二年(706)开始开府置官属,并建立自己的势力集团,以至发展到与唐中宗的女儿安乐公主“各树朋党,更相谮毁”(《资治通鉴》卷209)的地步。
由此,太平公主及其四哥相王(即后来的唐睿宗)、相王之子李隆基(即后来的唐玄宗)都成了韦后和安乐公主图谋掌权的最大障碍。景龙四年(710),皇后韦氏与女儿安乐公主合谋毒死了唐中宗。
公元713年,太平公主与李隆基发生尖锐的冲突,太平公主伙同朝中官员欲废掉唐玄宗。此外,还与宫女元氏合谋,准备在进献给李隆基服用的天麻粉中投毒。
李隆基一党在得知太平公主的阴谋之后,也决定开始铲除太平公主的势力。与郭元振、王毛仲、高力士等人先发制人,诱杀了左、右羽林将军和宰相。太平公主逃入山寺,直到事发三天以后才出来,最后被李隆基下诏赐死在她自己的家中。
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